“地中海贫血”（简称地贫）是全球分布最广的一种严重的隐性单基因遗传疾病，又称珠蛋白生成障碍性贫血，1925年，意大利医生Thomas Cooley和Pear Lee首次描述此种疾病，由于最早发现于地中海沿岸地区，所以被称为“地中海贫血”或“海洋性贫血”。正常血红蛋白（hemoglobin，Hb）由珠蛋白和血红素组成，其珠蛋白部分是由α和β的两对肽链构成的四聚体。地中海贫血是由于至少一条球蛋白多肽链（β，α，γ，δ）的生成减少导致血红蛋白合成失衡所致，大致分为α-地中海贫血和β-地中海贫血[1]。
β-地中海贫血是由于β-珠蛋白基因发生突变或缺失导致β-多肽链生成减少，影响健康红细胞的发育和功能，从而导致程度不同的贫血。根据β-珠蛋白生成受损的程度将其临床表型分为3类，即轻型、中间型和重型[2]。
轻型β-地中海贫血发生在杂合子中（β/β+或β/β0），患者通常无症状或伴随轻中度小细胞性贫血。中间型β-地中海贫血的一系列临床表现介于轻型和重型β-地中海贫血之间，由2个异常-地中海贫血等位基因(β+/β0或β+/β+)所致。重型β-地中海贫血发生在纯合子（β0/β0）或严重的复合杂合子（β0/β+），导致严重的β珠蛋白缺陷，出现严重贫血和骨髓增生极度活跃[3]。患有重型β-地中海贫血的儿童出生时无症状，3-12月龄开始发病， 2岁前就可能出现重度贫血症状或者伴输血性铁过载及铁吸收过多。患者可能出现黄疸、腿部溃疡和胆石症，常有脾大，可出现巨脾现象（见图1）。由于骨髓增生活跃，1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，为“地中海贫血特殊面容”；其症状体征随年龄增长而日益明显，长骨受累后则容易发生病理性骨折，进而影响生长发育。另外，心肌铁过载可能会导致心脏衰竭，是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，也是导致患儿死亡的主要原因之一；同时肝铁质沉着导致肝脏功能障碍和肝硬化。此外，频繁输血增加了并发输血相关病毒感染的风险[4]，常见的β-地贫并发症见图2。
据估计，在普通人群中，β-地中海贫血的发病率为十万分之一。该疾病的发病率和流行情况在地理上呈现不同，传统上主要流行人群分布在南亚、中东、北非和南欧。近年来，β-地中海贫血的发病率正在发生变化，传统认为发病率低的地区（例如北欧和北美），由于移民的增加其发病率也在上升。据统计，世界范围内约1.5%的人口携带β地贫基因（8000万-9000万人），每年至少有上万例重型β地贫患儿出生，已成为全球公共卫生问题[4]（见图3）。经过调查，现在中国地区地贫基因携带者最多的地区是广西，携带率高达 20％ 以上。在我国，β-地中海贫血患者集中在长江以南的地区，即广东、广西、海南、云南和贵州等省份。中国地中海贫血蓝皮书报告（2020）中指出，在广东、广西以和海南地区地中海贫血的发病率高达9.2%至24.07%之间，远高于其他省份[6]。据《中国地中海贫血蓝皮书（2015）》统计，我国“地贫”基因携带者约3000万人，需要治疗的重型和中间型地中海贫血患者约30万，其中输血依赖型的中重型地贫患者高达数万例，并且以每年数千例新增重型地贫患儿的速度升高[7]。
中度和重度β-地中海贫血患者通常在儿童时期就出现了典型的临床症状，即在出生后几年内就有严重的贫血表现。无症状或轻度患者可能因体检或者其他医学检查偶然被发现。由于地中海贫血症具有遗传性，有些人发现自己患有地中海贫血症，是因为他们有亲属患有类似的疾病。重型β地贫的诊断主要根据以下几个方面[4]：
临床表现：典型的临床特征，即出生后几年内就有严重的贫血表现。
血液学改变：（1）外周血血红蛋白（Hb）< 60 g/L，呈小细胞低色素性贫血，红细胞平均容积（MCV）<80 fl、红细胞平均血红蛋白（MCH）<28 pg、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）<320 g/L。
（2）骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。
（3）红细胞渗透脆性明显降低。
血红蛋白电泳：首诊时血红蛋白电泳显示胎儿血红蛋白（HbF）显著增高，一般达30%-90%，是诊断重型β地贫的重要依据。
区域及家系调查：区域调查显示患儿来自地贫高发区域。患儿父母亲外周血常规呈小细胞低色素性贫血，血红蛋白电泳示HbA2含量升高（3.5%-6.0%），HbF多正常；基因检测证实为β-地贫基因携带者。
基因诊断：可采用等位基因特异性寡核苷酸探针点杂交（PCR-ASO）、反向点杂交（RDB）和DNA测序等方法检测β地贫基因缺陷的类型。现在世界范围内已发现200多种β珠蛋白基因突变类型，中国人群中已发现50多种，因此β地贫的遗传缺陷具有高度异质性。
无症状或轻型β-地中海贫血患者不需治疗。中间型β-地中海贫血的患者应尽量减少输血，以避免铁过载而引起其他严重并发症。然而，对于重型患者（输血依赖型β-地中海贫血，TDT)需要规范性终身输血和祛铁治疗，年均治疗费用高达10万以上（见图4）。脾切除术或部分脾动脉栓塞术可视为姑息的治疗手段。造血干细胞移植是现在临床根治此病的唯一途径，平均医疗费用大约40万左右。但也有其缺点，主要包括全相合供者配型困难；移植排斥的风险大；免疫抑制治疗进而导致严重的感染性并发症；慢性移植物抗宿主病风险，以及高强度清髓化疗可能引起的副作用[7]。无论哪种治疗方法，都给患者及其背后的家庭带来沉重的经济负担和病痛折磨。
近年来，基因疗法在治疗输血依赖型β-地中海贫血取得了里程碑的进展，让看到了基因治疗治愈地贫的希望。基因治疗克服了传统异体造血干细胞移植的缺点，不存在免疫排斥，清髓化疗强度低，不易发生移植后因免疫抑制治疗引起的感染，是一项非常有前景的治疗方法[8]。qy·球友会(中国)致力于研发并完善基因疗法，以提高基因治疗的效果和安全性，降低治疗的成本，为治愈地贫患者给予可能。
预防和控制是干预地中海贫血的重要措施。对人群基因携带者的筛查；如夫妇双方均为β地贫基因携带者，顺利获得基因诊断方法检测胎儿β地贫缺陷基因。在妊娠早期对重症β地贫胎儿做出诊断并及时由夫妇选择终止妊娠，以避免重型β地贫患儿出生，是现在国际社会公认的防治地贫的首选措施。人群筛查→检出携带者→对高危人群进行遗传咨询→对高危孕妇进行产前诊断。现普遍认为这种基于社区的人群筛查是最理想的预防模式[6]。
[1] Bajwa H, Basit H. Thalassemia. 2021 Nov5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022Jan–. PMID: 31424735.
[2] Origa R. β-Thalassemia. Genet Med. 2017Jun;19(6):609-619. PMID: 27811859.
[3] Zakaria NA, Islam MA, Abdullah WZ, BaharR, Mohamed Yusoff AA, Abdul Wahab R, Shamsuddin S, Johan MF. EpigeneticInsights and Potential Modifiers as Therapeutic Targets in β-Thalassemia.Biomolecules. 2021 May 18;11(5):755. PMID: 34070036.
[4] 中华医学会儿科研分会血液学组 《中华儿科杂志》编辑委员会. 重型β地中海贫血的诊断和治疗指南（2017年版）.中华儿科杂志, 2018,56(10) : 724-729.
[5] 2021 防控全球血红蛋白病-中文版
[6] 北京师范大学中国公益研究院.北京天使妈妈慈善基金会; 中华思源工程扶贫基金会; 中国地贫蓝皮书. (2020).
[7] 北京师范大学中国公益研究院.北京天使妈妈慈善基金会; 中华思源工程扶贫基金会; 中国地贫蓝皮书. (2015).
[8] Payen E. Efficacy and Safety of GeneTherapy for β-Thalassemia. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):488-490. PMID:35108475.
